就“药证”持证人和药品生产者之间关系，国际上主要有两类：一是分离制，即上市许可持有人和生产者可以是不同的主体，MAH既可自己生产，也可委托其他企业生产；二是捆绑制，即持有人必须同时是药品生产企业。我国过去则实行的是捆绑制的管理模式，“药证”不可转让。由于上市许可和药品生产捆绑，我国的药品权益交易曾经主要通过药品技术转让（新药技术转让和药品生产技术转让）方式来实现，依据是2009年出台的《药品技术转让注册管理规定》（“518号文”）。

518号文路径下的药品技术转让，对于市场主体而言，存在如下几个方面的掣肘之处：

当然，市场上也有应运而生的变通方式。例如，以某创新药研发企业（“A司”）为例，A司自行保留药品相关知识产权（专利及可专利性权利、专有技术、商标、数据等），联合一家药品生产企业（“B厂”），以B厂名义申请取得药证及生产批准文号，A司通过复杂的协议安排来达到实际上控制目标药品的“类所有权”，包括签订一系列《技术转让合同》《专利、技术秘密使用许可合同》《药品合作协议》《药品总经销合同》等，约定由A司将目标药品相关技术及其他权利许可/提供给B厂或渠道商使用，B厂按A司要求生产、向指定客户销售药品、根据药品数量向A司支付相应的技术使用费或其他费用，且B厂应完全根据A司要求进行目标药品技术的转让以及药证署名的变更等。

然而，此变通模式也存在一些风险：

近年来，特别是自2015年以来，我国持续加快药品审评审批及安全监管制度改革，而药品持证和生产捆绑制存在的种种掣肘，不利于药品创新和行业发展。2015年11月，我国首次提出在十个省市开展药品上市许可持有人制度试点，国务院和试点地区随后也相应出台了试点方案，开展了试点工作并取得了积极成效。2019年12月，作为对我国药品监管改革的重要保障和完善，《药品管理法》修订并实施，药品上市许可持有人制度也正式在全国范围确立。我国MAH制度的监管发展沿革见下表：

2019年《药品管理法》进一步明确，MAH可自行生产药品，也可委托药品生产企业生产。经国家药监局批准后，药品上市许可允许转让。至此，药品上市许可的可转让性，使其具有了“财产性权益”的性质；而MAH持证和生产的可分离性，则有利于企业根据商业需求灵活剥离或安排资产，鼓励药品研发创新，促进交易和资源的合理配置。

MAH制度确立后，包括《药品管理法》的修订在内，立法和监管部门相应出台、修订了一系列规定，促进了药品上市后权益交易市场的发展：

继《办法》于2021年1月出台后，根据医药前途汇的信息统计，仅2021年的MAH申报转让申请就有近1500项[8]，药品权益交易市场活力被大大激发。

我们以内转内情形为例，整理了MAH转让变更的大致流程图供参考：

根据《药品管理法》及相关规定，MAH需承担药品全生命周期的责任，对药品研制、生产经营、上市后研究、药品使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性承担责任，并负责不良反应监测及报告与处理。因此，对于参与药品权益交易的主体而言，无论是作为药品上市许可申请人（后续的转让方）或者是受让方，都有准入要求，需具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的各项能力[9]，尤其是：

根据《药品管理法》，国家药监局有权考核认定MAH是否具备相关能力。结合其他配套规定，受让方申请药品生产许可证，以及后续药品上市前的符合性审查，均归受让方所在地省级药监主管。就药品生产许可证，据网络信息的不完全统计，约20个省级药监局已可受理委托生产的B证核发或变更增项申请。一些省份出台了专门的详细流程、申报要求及检查要点，例如河南、浙江、江苏、江西、河南、吉林等，具体可咨询各省局。

因此，建议在签署药品权益转让协议之前，受让方在自查自核同时，提前与国家及省级药监部门沟通，了解监管对MAH之质量管理、风险防控和责任赔偿等能力的审核标准、检查方式、程序等，查漏补缺，未雨绸缪。

就药品上市后权益变更，《办法》明文规定了三种持有人变更情形及其方式：

让我们回到商业场景，简单讨论一下上述三类变更情形在具体适用中的一些特殊情况：

MAH跨境持证和跨境生产委托的可能性一直是业界讨论的热点话题。特别是近年来医药产品引进和许可交易很活跃，我国药企出海情形也越来越多，跨境持证和跨境委托生产已经成为很多企业的实际需求，包括某中国企业研发或许可引入（License-in）了某药品的全球多国权益，统一委托了境外某CDMO生产，但希望成为该产品在中国的上市许可持有人等等。

国家药监局此前在《<药品上市许可持有人制度试点方案>政策解读（三）》第十七条中提到，药品MAH制度试点期间，不允许境内MAH委托境外企业生产药品[18]。随着《药品管理法》和《药品生产监督管理办法》的颁布，从规定层面来看，跨境委托生产似乎又被赋予了存在的空间[19]，业内也开始纷纷讨论跨境持证和跨境委托生产的可能性。

现行法律法规虽未禁止跨境委托生产，但实操中鲜有例可循，目前境内和境外生产的药品仍然是遵循进口药和国产药两条独立的监管线，境内外生产药品之间的监管壁垒并未被打破。即使是《办法》中有明文规定的外转内情形，实质仍是药证的重新申请，并非完全意义上的MAH转让。更值得注意的是，2022年5月新颁的《药品管理法条例草案》第22条第二款提到：“药品注册申请阶段，申请人与药品试制场地应当同属境内或者同属境外”。但该草案第7条在规定以境内上市为目的的药品进行境内外研制时，并未区分或限制境外的研制活动。

《药品管理法条例草案》中的“药品试制场地”在现有已生效规定下并无直接对应的定义。按照最接近应用场景的《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》中的规定来解读，“药品试制场地”有可能涉及药学研制现场和药品注册生产现场。如果我们对此理解无误，且草案后续正式颁布时在此条上无修改，则说明在药品上市注册申请阶段，并未允许MAH跨境持证或跨境生产。

而对于注册完成后的商业化阶段而言，跨境生产能否有所突破？对此，业界也多有建言，希望能够有条件的逐步开放跨境持证和跨境生产，包括考虑在特定地区（如粤港澳大湾区）启动试点等等。对此，《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》中也有涉及，支持港澳药品上市许可持有人、医疗器械注册人将持有的药品医疗器械在粤港澳大湾区内地9市符合条件的企业生产[20]。

那么，进一步地，这次《药品管理法条例草案》新增的一大亮点“分段生产管理”[21]，即使在商业化阶段，短期内是不是应该也难以实现跨境分段生产？现实中能期待的至多是园区内、省内以及历史上合作关系紧密的兄弟省份的区域内分段生产协作，例如大湾区之间、上海与苏州等。

不像技术许可交易（License-in/out）针对尚在研发、临床或注册中的上市前产品，要考虑研发开展、IND、NDA、注册申报等诸多将来事宜以及相应责权利的衔接，而需要事无巨细地约定，唯恐挂一漏万（对此有兴趣的读者可参考笔者此前文章“七宗错丨医药领域技术许可交易的法律风险（下）【放链接】”）。拿到“药证”后的上市许可交易，其监管要求和权益变更程序相对明确，买卖双方间的权利义务可以约定得更清晰。

但是，仍有不少关键性事项需予以提前关注，例如：交易标的范围确定（具体涉及哪些知识产权转让及其改进约定）、交易对价确定、付款和调整机制（固定费用或CVR（contingentvaluerights）付款，付款条件，何时及如何调价）、过渡期的安排与衔接（交割前后义务、与第三方的合同转让、与受托生产方的协议安排和代工费用、供货/生产安排和质量控制、过渡期结束后依要求生产转移），以及特定情况下的交易终止或退出机制等等。并且，根据笔者的项目经验，现在诸多药品上市后许可交易其实是提前安排的，即，买方在看好一个药之后，会和卖方提前签订协议，待卖方取得药品上市许可后再进行MAH转让。随着交易时间的提前，双方要考虑并协调探讨的点就会更多……

以上种种，恕作者笔力不逮，无法在一篇短文里写清楚。而且，纸上得来终觉浅，觉知此事需躬行，有兴趣或需求的读者，欢迎通过文末通讯信息联系笔者进行探讨。

讲座及本文准备过程中感谢杨里程律师的大力协助。