近年来，随着医疗界治疗疾病思维方式的转变，从传统的“Have disease, Take pill, Kill something”转变为培育或改造生物系统，以解决长期困扰人类的自身免疫性、遗传性问题。这种变革推动了细胞与基因治疗技术（Cell and Gene Therapy，简称“CGT”）在全球范围内迅速发展。以美国为例，美国国家食品药品监督管理局（简称“FDA”）设立了专门的管理分类——细胞与基因治疗产品（Cellular & Gene Therapy Product）[1]，其中包括细胞治疗产品、人类基因治疗产品，以及与细胞和基因治疗相关的特定装置。
在中国，CGT的发展和监管经历了曲折的历程。自2016年的魏则西事件到2019年贺建奎等人因“基因编辑婴儿”被判非法行医罪，中国监管一度实施严格控制。但随着CGT疗效得到证明、CGT技术不断获得突破，中国监管部门相继制定了一系列规定，试图在规范中取得前进，以适应这一新兴领域的发展需求。
第一部分：概览
1.1 对CGT的监管分类
中国国家药品监督管理局及其下属部门（统称“NMPA”）和国家卫生健康委员会及其下属部门（统称“NHC”）是CGT技术/产品的主要监管部门。据笔者不完全总结，目前对于CGT的监管和规范，基于产品、技术和临床申报途径的不同，大致可分为：
1.1.1 基于CGT产品/技术途径进行分类
细胞治疗（Cell Therapy）
指经适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）制备而成的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞（例如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系），但不包括输血用的血液成分、移植用造血干细胞、生殖相关细胞及由细胞组成的组织、器官类产品等[2]。
在此基础上，细胞治疗可进一步细分为体细胞治疗和干细胞治疗两个子类别：
• 体细胞治疗：利用人自体或异体的成熟/功能分化细胞，经可能改变体细胞特性的体外操作后（如分离、纯化、激活、扩增培养、负载、遗传修饰、冻存和复苏等，但不包括单纯分离），回输（或植入）人体用于疾病治疗的方法[3]。
• 干细胞治疗：利用干细胞（一种具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞[4]，包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞（iPSCs）[5]，经过一系列体外操作（包括扩增、基因修饰、诱导分化、转（分）化等），获得符合监管规定的干细胞及其衍生细胞，并用于疾病预防或治疗的方法。
基因治疗（Gene Therapy）
指通过修饰或操纵基因的表达以改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的治疗手段，主要作用机制有正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。[6]同时，根据我国NMPA相关技术指导原则，基因编辑技术（包括ZFN，TALEN，CRISPR-Cas或Meganuclease等）也属于基因治疗的范畴。[7]美国FDA对于基因治疗定义类似[8]。
相关产品根据近期业界新闻，尧唐生物的体内基因编辑药物YOLT-201、九天生物的AVV基因治疗药物SKG0201，经NMPA同意在中国开展药品注册的临床试验。美国FDA上周则刚批准了Vertex和CRISPR共同研发的基因编辑疗法Casgevy™用于治疗镰状细胞病（SCD），成为美国首款获批的CRISPR编辑基因疗法。
交叉产品（以基因修饰细胞治疗为例）
细胞治疗和基因治疗会发生交叉，例如基因修饰细胞治疗产品，指经过基因修饰（如调节、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、用于治疗人类疾病的活细胞产品（例如基因修饰的免疫细胞、基因修饰的干细胞及其来源的细胞产品等）[9]。
该等交叉产品的细胞部分和基因修饰部分，应分别对应适用的细胞治疗和基因产品监管规则。就其细胞部分，需参考适用细胞治疗通用指导原则，以及免疫细胞治疗的特殊指导原则（如涉及）。就其基因修饰部分，需参考适用相关技术指南，例如《人用基因治疗制品总论》《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》等等。
1.1.2 基于对CGT的临床监管方式进行分类
按药品路径在中国进行临床和注册申报（简称“药品注册”）
指企业按照中国药品管理的相关法律法规进行研发，并向NMPA申报生物制品（简称“CGT药品”）注册上市。期间，CGT药品需进行经NMPA批准或默示许可的药品临床试验（IND）。
CGT药品多属于“治疗用生物制品”，需符合其监管要求[10]，以及我国对于药品的通用管理要求，包括《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产质量管理规范》《药典》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》《药物警戒质量管理规范》等。
由研究者发起的临床研究（简称“IIT研究”）
由医疗机构的研究者发起的对CGT相关治疗技术的临床研究。[11]
《干细胞临床研究管理办法（试行）》明确要求干细胞IIT双备案（临床研究机构和研究项目）[12]。
就体细胞IIT，2023年8月颁布《体细胞临床研究工作指引（试行）》中虽未直接明确规定双备案，但对允许开展体细胞IIT的医疗机构，要求具备“与干细胞临床研究机构相当的条件”[13]，且在“开展体细胞临床研究需要在信息系统上传的材料”中，对“体细胞临床研究机构”和“体细胞临床研究”本身均有要求[14]。就实操而言，体细胞IIT的备案要求目前看是参照干细胞IIT执行。当然，《体细胞临床研究工作指引（试行）》出台并执行一段时间后会否发生变化，可持续关注。
1.2 2023年伦理新规要求
前述所讨论的产品种类、临床监管方式，无论哪种均需遵守严格的伦理审查要求，尤其是2023年新颁的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》《科技伦理审查办法（试行）》。
《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对于伦理审查委员会的设置、审查、研究参与者的知情同意均作出了明确规定。伦理委员会的设置与审查的核心要素包括：（i）伦理审查委员会委员不少于7名，且需获得科研伦理培训证书；[15]（ii）伦理委员会应在设立之日起3个月内进行备案、在国家医学研究登记备案信息系统上传信息，并每年提交工作报告；[16]（iii）伦理委员会作出决定应当得到伦理委员会全体委员的二分之一以上同意。[17]
对于更敏感的干细胞而言，对于其伦理审查的要求更为严格。一方面，其还需要遵守《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南（2023版）》之附则六《干细胞临床研究伦理审查》（简称“附则六”）以及《人干细胞研究伦理审查技术规范》等行业规范及团体标准；另一方面，根据附则六，开展干细胞临床研究的机构必须建立专门的独立干细胞研究伦理审查委员会，且干细胞临床研究伦理审查的生效必须同时满足：(i) 有三分之二以上法定出席的伦理审查委员会成员的同意（高于一般伦理审查二分之一以上的要求）；(ii) 到场的成员中熟悉干细胞相关研究的具有高级职称的研究人员的赞成票。[18]
值得讨论的是，2023年12月1日起生效实施的《科技伦理审查办法（试行）》（可详见笔者的评论文章：当生命科学行业企业遇上《科技伦理审查办法（征求意见稿）》）规定，“相关行业主管部门对本领域科技伦理（审查）委员会设立或科技伦理审查有特殊规定且符合本办法精神的，从其规定”。因此，当相关机构已经按要求设置了伦理委员会或干细胞伦理委员会的情况下，是否还需要额外设置科技伦理审查委员会？从前述规定的字面表述而言，似乎并无设立两个并行伦理委员会的意图。当然，由于涉及不同主管部门（科技部和NHC），具体执行层面仍有待观察。
第二部分：CGT监管适用问题分类探讨
在本第二部分，我们就大家耳熟能详的一些典型疗法/治疗产品，如CAR-T细胞、TCRT细胞、NK细胞、iPSCs疗法、基因治疗产品，就其监管适用问题分类略作探讨。
2.1 CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK（自然杀伤）细胞疗法的监管适用
首先，CAR-T、TCR-T、NK（自然杀伤细胞）均属体细胞，应适用有关体细胞的一系列法律法规和指导原则。
按药品注册进行
CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞均属于免疫细胞，其治疗产品适用免疫细胞治疗产品注册上市的指导原则。例如《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》等，并需遵照NMPA对于细胞治疗产品的要求[19]，以及我国就治疗用生物制品和药品的通用管理规定要求。
按IIT研究申报
因免疫细胞属于体细胞，CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞的IIT需遵守《体细胞临床研究工作指引（试行）》之规定。
并且，药品注册模式下免疫细胞治疗产品的有关指导原则，对免疫细胞IIT也有参考价值。比如，根据《体细胞临床研究工作指引（试行）》，免疫细胞IIT的临床前药代动力学研究可参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）及《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》的规定[20]；研究方案的设计可参考《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》等。[21]
2.2 iPSCs（诱导性多能干细胞）疗法的监管适用
按药品注册进行
根据国家药品监督管理局药品审评中心（简称“CDE”）于2023年发布的《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》和《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，iPSCs（诱导性多能干细胞）被明确列入干细胞分类；并明确指出“人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品”[22]。
因此，iPSCs属于干细胞，其疗法产品应遵守包括上述两项指导原则在内的各项干细胞治疗产品注册上市的指导原则，以及我国对于细胞治疗产品、治疗用生物制品和通用药品的相关监管规定。[23]
按IIT研究申报
就iPSCs的IIT归类，之前曾有其他文章指出，iPSCs技术下的细胞治疗有被认定属于体细胞治疗的可能，理由是iPSCs技术涉及对体细胞的一系列操作，且后续回输人体的一般为iPSCs分化衍生后的功能细胞。因此，该等体外操作可能被认为属于《体细胞临床研究工作指引（试行）》中“可能改变体细胞特性”的行为，需就iPSCs技术下的细胞治疗产品如何适用和监管进一步沟通。
对此，笔者理解，在IIT途径下，《体细胞临床研究工作指引（试行）》中对于体细胞临床研究的明确定义为利用“人自体或异体的成熟/功能分化细胞”进行体外操作后进行的临床研究。因此，将非成熟的、具备分化潜能的iPSCs进行体外操作的过程认为适用《体细胞临床研究工作指引（试行）》，似乎有待商榷之处。
并且，2023年10月8日CDE还发布了《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，如该征求意见稿正式实施，非临床研究作为iPSCs研究开发的重要环节和必经步骤，无论是药品注册模式还是IIT模式下均会涉及。其下，iPSCs被明确列为干细胞之一[24]。加之如前讨论，药品注册模式下的iPSCs干细胞归类。
虽然2015年颁布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》中未明确指明iPSCs，但综上依笔者拙见，iPSCs疗法IIT，应遵照《干细胞临床研究管理办法（试行）》。
2.3 干细胞/体细胞IIT数据可否用于药品注册
在CGT按药品注册之前，业界不少企业常与医疗机构开展细胞疗法IIT合作。因此，普遍关心，就此产生的IIT数据是否及如何用于NMPA药品注册审评程序？
就干细胞IIT，《干细胞临床研究管理办法（试行）》对此有明确规定，在符合条件的前提下“可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价”[25]。且CDE于2023年6月底颁布的《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》中以专章形式规定了“干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点”[26]。简而言之，如已备案并按要求开展的干细胞IIT，其研究结果中的有关数据拟用于药品注册审评的，需提供完整、符合规范的药学、非临床及临床研究信息，确保工艺与质量的一致性、临床研究合规性和数据的完整性，以便作为注册申报的支持性证据。
但体细胞IIT在此问题上尚不十分明确。虽然《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（2019年征求意见稿）中曾出现“已获得的研究数据可以提交用于药品评价”的表述[27]，但本次正式颁布的《体细胞临床研究工作指引（试行）》已将其删除，且全文其他处对此也无提及，取而代之的是“体细胞临床研究管理不能代替药物临床试验管理”的原则性表述[28]。因此，体细胞IIT的研究数据，是否及如何作为技术性申报资料提交用于药品上市评价，尚待监管进一步明确。
2.4 干细胞/体细胞IIT数据可否用于药品注册以及向患者收费问题
根据《干细胞研究管理办法（试行）》，干细胞IIT不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，而且按照该办法完成的临床研究不得直接进入临床应用[29]。
就体细胞IIT，尽管曾在《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（2019年征求意见稿）中有提及体细胞IIT直接临床转化与应用的相关规定[30]，但正式颁布的《体细胞临床研究工作指引（试行）》已予以了删除，其规定与干细胞IIT类似，“不得向受试者收取或变相收取体细胞临床研究相关费用”。[31]
2.5 基因治疗产品的监管适用
按基因导入人体途径不同，基因治疗产品可区分为体内（in vivo）基因治疗产品和体外（ex vivo）基因治疗产品。前者是将外源基因（或基因编辑工具）通过适当的载体直接导入人体发挥治疗作用，而后者一般在体外将外源基因（或基因编辑工具）导入细胞，制备成为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品，最终经回输以发挥治疗作用。[32]
因体内和体外基因治疗产品在产品类型、基因载体类型与设计、载体的靶向性需求、起始原材料的管理、产品的纯度、杂质水平的控制、生产模式和质量风险等方面存在一定差异，因此需分别遵守不同的技术指导原则。
按药品注册进行
“基因治疗产品”属于“生物制品”，需符合“人用基因治疗制品总论”及基因治疗产品的通用技术指导原则（如《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》）的要求，以及我国关于治疗用生物制品以及药品的通用管理规定要求。
体外（ex vivo）基因治疗产品中的基因修饰治疗产品，就其细胞部分和基因部分，需对应特定的规则，具体见第一部分之1.1.1 “交叉产品”，在此不再赘述。而体内（in vivo）基因治疗产品[33]应遵守《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》的规定。
基因治疗产品的核心机制是将治疗性基因片段递送至特定细胞，因此递送方式成为基因治疗产品的研发核心，会最终影响药物的临床药效、安全性和商业化成本。目前常见的递送方式有病毒载体和非病毒载体。例如，纽福斯生物于2023年4月获得CDE临床试验默示许可的NFS-02眼用注射液，九天生物刚于本月获准进入I期临床试验的SKG0201，均采用的是腺相关病毒（AAV）递送方式；而上周尧唐生物获批开展IND的YOLT-201体内基因编辑药物，则采用的是非病毒载体的LNP递送方式。
按IIT研究申报
不同于干细胞和体细胞有专门IIT规定，就基因治疗/编辑IIT暂未找到已公布的专门IIT规则，因此基因治疗/编辑IIT应遵守通用的IIT监管规定，如《医疗技术临床应用管理办法》《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》及医疗技术伦理的相关规定等。但如前所述，如果该基因治疗产品同时又落入和细胞产品的交叉范畴，则细胞IIT的有关监管规定也将适用。
第三部分：CGT相关外资准入问题探讨
本第三部分，我们将对业界最为关注的CGT行业的外资准入问题进行一点探讨，以期能抛砖引玉。
讨论外资准入，先看《中华人民共和国外商投资法》和《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》（“《2021负面清单》”）。其中规定，中国对外商投资[34]实行准入前国民待遇加负面清单管理制度；负面清单之外的领域，按照内外资一致原则实施管理。[35]在《2021负面清单》中，与本文讨论话题或相关的“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”位于“九、科学研究和技术服务业”大类之下。
3.1 CGT药品注册后在中国进行生产和销售是否受《2021负面清单》限制？
药品生产属于制造业，销售属于批发和零售业。
《2021负面清单》在“三、制造业”下仅“禁止投资中药饮片的蒸、炒、炙、煅等炮制技术的应用及中成药保密处方产品的生产”，在“五、批发和零售业”下仅“禁止投资烟叶、卷烟、复烤烟叶及其他烟草制品的批发、零售”。因此，CGT药品注册后的生产和销售不在《2021负面清单》的受限范围内。
根据《鼓励外商投资产业目录（2022年版）》，细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）；新型抗癌药物、新型心脑血管药及新型神经系统用药的开发、生产；采用生物工程技术的新型药物生产；被明确列为“外资鼓励类”。
综上，一正一负交相印证，按药品注册的CGT产品获批后在中国生产和销售，外资应不受限。
3.2 CGT产品的研发或临床试验是否落入《2021负面清单》范围？
据《2021负面清单》，外资“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”是在“九、科学研究和技术服务业”下，因而CGT产品的研发会否落入其中？
对此，笔者理解，前述干细胞、基因治疗产品开发的非临床研究以及IIT，均大概率会落入外资受限范围。
而就CGT药品注册在中国进行临床试验，从广义上说也落入研发的范畴，对此外资是否受限？
2023年8月国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》明确指出“鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验”。因此，就境外已上市细胞和基因药品，在中国进行药品上市的临床试验（IND）应该不受限，外商投资企业可在国内直接开展。
此点，也和笔者关注到的市场先例相吻合，例如，诺华（中国）及其境外关联方就其AAV基因治疗药物OAV101注射液，及近日刚公布的九天生物（Skyline Therapeutics (Hong Kong) Limited 100%持股）就其AVV基因治疗药物SKG0201，均已被NMPA获准在中国进入IND临床试验。
3.3. 就基因修饰免疫细胞治疗产品（如CAR-T、TCR-T等），该如何适用《2021负面清单》？
如前所述，干细胞、基因治疗技术开发和应用是明确落入《2021负面清单》受限范围的，但体细胞/免疫细胞应不在其列。那么，免疫细胞的基因修饰免疫细胞治疗产品呢？
首先，就CAR-T、TCR-T等免疫细胞治疗产品按药品注册后在中国进行生产和销售，如前述3.1中的分析，应不受限。就IND临床试验，如前述3.2中的分析，大概率也不受限，对此市场已有诸多外资持股先例，如复星凯特的CAR-T疗法阿基仑赛注射液、药明巨诺的CAR-T疗法瑞基奥仑赛注射液[36]。
关于研发，业界有观点认为，根据CDE技术指导原则中的定义，基因修饰免疫细胞治疗产品兼具了免疫细胞和基因治疗的特点，因此会落入基因治疗产品。但CDE的技术指导原则中也明确说明：其是为企业在研发、临床试验等过程中遇到的问题提供建议和推荐，既不是为了对其监管属性或分类进行认定，也不具有强制性。[37] 虽然我们一直建议该细分领域内的企业在架构设计或引入外资时采取更为审慎的态度，但由于外资准入和《2021年负面清单》的主管部委是国家发改委和商务部，在其未对“人体干细胞、基因诊断与治疗技术”的概念外延给出清晰解析之前，从法律位阶和法理角度，不能仅因为CDE非强制性的技术指导原则而直接得出基因修饰免疫细胞治疗属于《2021年负面清单》所限制范围的结论。
因此，关于CAR-T、TCR-T等基因修饰免疫细胞治疗产品的研发是否受限，还是要具体问题具体分析，根据其技术、产品情况并结合主管部门意见，是否会落入《2021年负面清单》。
3.4 对CGT行业外资准入的动向观察和建议？
据笔者观察，就国家近年来对CGT行业外资准入的相关政策信号来看，是倾向宽松解释并探索更多可能性，而非愈加收紧和保守。
比如，2023年8月国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》中“在符合有关法律法规的前提下，加快生物医药领域外商投资项目落地投产，鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验，优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序”，明确鼓励生物医药的境内落地投产及开展药品临床试验。再比如，2023年11月国务院批复同意了《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》，其中提到“探索对干细胞与基因领域医药研发企业外籍及港澳台从业人员的股权激励方式。支持符合条件的医疗机构开展干细胞等临床试验。支持干细胞与基因研发国际合作”， 为国内CGT行业企业的外籍创始人、高管、顾问及核心技术人员的上市前持股开启了可能性。
整体而言，在国家层面就“基因、干细胞诊断与治疗技术的开发和利用”之外资准入口径进一步明确前，就CGT相关领域的探索性外资准入政策试点仍然值得期待。此外，外资也可以考虑采取以合作方式与国内企业达成委托开发协议、技术许可协议、产品供应等非投资形式的替代方案，尝试在不违反中国外资监管政策的前提下布局CGT业务。
最后，对业内企业而言，除了考虑《2021负面清单》的影响外，还需遵守《生物安全法》《人类遗传资源管理条例》对于我国生物安全、人类遗传资源方面的监管、审批备案及合规要求，尤其需注意涉及外资/外方单位时的特别要求（可参考笔者此前文章：《人类遗传资源管理条例实施细则》要点速看）。
代结语
相较于传统药物，CGT产品具有高技术、高门槛、潜力大的特点，逐渐演变成为全球主要经济体竞相布局的“新赛道”。近年来，在技术、政策和市场的共同推动下，CGT行业已成为我国生物医药和生命科技领域中最为重要的前沿探索之一。无论是国家层面的政策支持，还是上海、深圳、天津、北京等地区的政策扶持，均对CGT领域企业给予了积极支持。同时，近两年来，NMPA和NHC纷纷出台了一系列涉及细胞治疗与基因治疗的法规和技术指导原则，旨在推动行业健康、有序、快速发展。
在商业化方面，细胞和基因治疗产品定价昂贵，支付困难等问题可能成为制约CGT基因治疗产品商业化推广的潜在障碍，引起了政府的特别关注。为此，各地区纷纷尝试推出各项促进措施和创新支付方案。以上海为例，《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》中提出了积极推荐符合条件的上市基因治疗创新产品进入国家医保药品目录的举措；探索分期付款、按疗效付费等多元化创新支付方式；支持罕见病等领域的基因治疗药物纳入“沪惠保”等惠民型商业医疗保险范围，并完善保险支持举措，从多个角度提高基因治疗产品的可及性。
我们相信，在各方努力下，CGT行业将迎来更为广阔的发展空间和更为稳健的商业化前景。政府与企业的合作将继续推动创新，确保高科技医疗产品更广泛地惠及民众，助力推动整个行业的健康、可持续发展。
团队律师助理刘昕玥对本文章亦有贡献。
注释
